Флуконазол по 150мг 1таб.

действующее вещество: флуконазол;

1 твердая таблетка содержит флуконазола 150 мг;

вспомогательные вещества:

содержание таблетки: моногидрат лактозы, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;

капсульная оболочка: титана диоксид (Е 171), бриллиантовый синий FCF (Е 133), желатин.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: желатиновые твердые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой и корпусом голубого цвета.

Противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола. Код ATX J02A C01.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол – противогрибковое средство класса триазолов. Первичным механизмом его действия является ингибирование грибкового 14-α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумулирование 14-α-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола 50 мг/сутки в течение 28 дней не влияло на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или на концентрацию стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозах 200–400 мг/сутки не оказывал клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином показали, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro

In vitro флуконазол демонстрирует противогрибковую активность по отношению к большинству клинически распространенных видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris резистентны к флуконазолу. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и эпидемиологическое граничное значение (ECOFF) флуконазола для C. guilliermondii выше, чем для C. albicans.

Флуконазол in vitro также проявляет активность против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii так же, как и против эндемических грибковых форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств

По результатам исследований на животных существует корреляция между показателями МИК и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, выявлено почти 1:1 линейное соотношение между AUC и дозой флуконазола. Имеется также прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Также лечение менее эффективно в случае инфекций, вызванных штаммами с более высоким МИК флуконазола.

Механизм резистентности

Вид Candida имеет ряд механизмов резистентности к азольным противогрибковым средствам. Грибковые штаммы, развившие один или более этих механизмов резистентности, известны как характеризующиеся высокой МИК к флуконазолу, что неблагоприятно влияет на эффективность in vivo и в клинических условиях.

У обычно чувствительных видов Candida наиболее часто возникающий механизм развития резистентности связан с ферментами-мишенями азолов, отвечающих за биосинтез эргостерина. Резистентность может быть вызвана мутацией, увеличением выработки фермента, эфлюксными механизмами или развитием компенсаторных путей.

Сообщали о случаях суперинфекции видами Candida, другими, чем C. albicans, имеющих естественную пониженную чувствительность (C. glabrata) или резистентные к флуконазолу (например , C. krusei и C. auris). Такие инфекции могут нуждаться в альтернативной противогрибковой терапии. Механизмы резистентности не были полностью выяснены у некоторых видов Candida с собственной стойкостью (C. krusei) или новых (C. auris).

Контрольные точки (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST))

На основании анализов данных фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД), чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола в отношении микроорганизмов рода Candida. Они распределяются на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые были определены главным образом на основании данных ФК/ФД, и не зависят от распределения на определенные виды по МИК, и контрольные точки, связанные с видами, чаще всего связаны с инфекциями у людей. Эти контрольные точки приведены в таблице ниже:

S – чувствительный, R – резистентный;

А – контрольные точки, не связанные с определенным видом, были определены главным образом на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения на определенные виды по МИК. Их используют только для организмов, не имеющих специфических контрольных точек;

• - – тестирование на чувствительность не рекомендовано, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

* – вид C. glabrata относится к I категории. МИК против C. glabrata следует интерпретировать как резистентные, если они превышают 16 мг/л. Чувствительная категория (≤ 0,001 мг/л) состоит в том, чтобы избежать неправильной классификации штаммов I как S штаммов. I – чувствительное, повышенное воздействие: микроорганизм классифицируется как чувствительное, повышенное влияние, когда существует высокая вероятность терапевтического успеха, поскольку воздействие агента увеличивается путем корректировки режима дозирования или его концентрации в месте инфекции.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция. Флуконазол хорошо абсорбируется при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90% концентрация достигается на 4–5 сутки при многократном применении препарата в режиме один раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день погрузочной дозы, что вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение. Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все изучаемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте похож на концентрацию в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и эккринном поте. Флуконазол скапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г у пациентов с заболеваниями ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей спустя 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11 % флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол представляет собой умеренный ингибитор изоферментов CYP2С9 и CYРЗА4, а также мощный ингибитор изофермента CYP2С19.

Выведение. Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы находится в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при влагалищном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов, что соответственно требует снижения дозы. Флуконазол выводится с помощью гемодиализа и в меньшей степени путем перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Фармакокинетика в период лактации

Концентрации флуконазола в плазме крови и материнском молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг флуконазола оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в период лактации, которые временно или постоянно прекратили кормить грудных детей. В материнском молоке флуконазол обнаружили в средней концентрации примерно 98 % той, что отмечали в плазме матери. Через 5,2 часа после приема дозы средняя пиковая концентрация в материнском молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная младенцем из материнского молока (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сутки), рассчитана на основе средней пиковой концентрации в молоке, равной 0,39 мг/кг/сутки составляет примерно 40 % от дозы, рекомендованной новорожденным (возрастом < 2 недели), или 13 % от дозы, рекомендованной грудным детям для лечения кандидоза слизистых оболочек.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетические параметры у 113 детей были оценены в 5 исследованиях: 2 исследования разовой дозировки, 2 – многократной, и одно исследование недоношенных новорожденных.

После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*час/мл на 1 мг/кг дозы. При многократном применении средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови колебался от 15 до 18 часов, а объем распределения составлял примерно 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения флуконазола из плазмы крови составлял приблизительно 24 ч и был обнаружен после применения разовой дозы. Этот показатель сравним с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного введения 3 мг/кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составил около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола для лечения новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями у 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (диапазон 9–36 часов), средняя масса тела при рождении составила 0,9 кг (диапазон 0,75–1,10 кг). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44–185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30–131) в 7-й день и до 47 (27–68) в 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличивалась до 490 (292–734) в 7-й день, затем снизилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в первый день,

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

В исследовании, которое проводилось с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), флуконазол применяли перорально в дозе 50 мг. 10 пациентов одновременно применяли диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*час/мл. Средний период полувыведения – 46,2 часов. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказало значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, который экскретировался с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров почек.

Острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия нецелесообразна.

Кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна.

• Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным веществам или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;
• одновременное применение флуконазола с терфенадином противопоказано пациентам, принимающим флуконазол многократно в дозах 400 мг/сутки или выше (на основании результатов исследований взаимодействия при многократном применении);
• одновременное применение флуконазола с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT и метаболизированными с помощью фермента CYРЗА4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина), см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Противопоказано совместное применение с нижеперечисленными лекарственными средствами.

Цизаприд. Сообщалось о таких явлениях со стороны сердца как пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. В ходе контролируемого исследования было выявлено, что одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки влекло значительное повышение уровня цизаприда в плазме крови и удлинение интервала QTс. Лечение с одновременным применением флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин. В связи со случаями серьезных сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, принимавших азольные противогрибковые средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих лекарственных средств. В исследовании с приемом флуконазола 200 мг/сутки не было продемонстрировано удлинение интервала QTc. Другое исследование с приемом флуконазола 400 мг и 800 мг/сутки выявило, что флуконазол при применении в дозе 400 мг/сутки значительно увеличивает уровень терфенадина в плазме крови в случае одновременного приема. Совместимое применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении флуконазола в дозах ниже 400 мг/сутки с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Совместное применение флуконазола с астемизолом может снизить клиренс астемизола. Повышенная концентрация астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид. Одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с пимозидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Хинидин. Одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Применение хинидина было связано с удлинением интервала QT и в редких случаях – пароксизмальной желудочковой тахикардией типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с хинидином противопоказано (см. «Противопоказания»).

Эритромицина. Одновременное применение флуконазола с эритромицином может приводить к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт») и, как следствие, внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение с нижеперечисленными лекарственными средствами

Галофантрин. Флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме крови за счет ингибирования CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, приводить к внезапной коронарной смерти. Применение данной лекарственной комбинации следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение флуконазола и лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон. Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению QT-интервала. Флуконазол, особенно в высоких дозах (800 мг), следует с осторожностью применять вместе с амиодароном.

Совместное применение флуконазола с нижеперечисленными лекарственными средствами требует осторожности и корректировки дозы.

Воздействие других лекарственных средств на флуконазол

Исследования взаимодействия выявили, что пероральный прием флуконазола вместе с пищей, циметидином, антацидами или вместе с последующим общим облучением для трансплантации костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременно многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозировки флуконазола для пациентов, одновременно получающих мочегонные средства.

Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изоферментов 2C9 и 3A4. Флуконазол представляет собой мощный ингибитор изофермента CYP2C19. Кроме этих видов взаимодействия, которые наблюдались или были задокументированы, существует риск повышения концентрации других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при одновременном применении с флуконазолом. Поэтому при применении этих комбинаций необходимо соблюдать осторожность и проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после прекращения его применения в связи с длительным периодом полувыведения.

Альфентанил. При одновременном применении флуконазола (400 мг) с альфентанилом (20 мкг/кг) внутривенно здоровым добровольцам показатель AUC10 альфентанила возрастал вдвое, возможно из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется провести измерение 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола с амфотерицином В инфицированных мышах с нормальным и подавленным иммунитетом продемонстрировало следующие результаты: незначительное аддитивное противогрибковое действие при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при интракраниальной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных средств при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этого исследования, неизвестно.

Антикоагулянты. Во время постмаркетингового периода, как и при применении других азольных противогрибковых средств, сообщали об эпизодах кровотечений (синяки, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное удлинение протромбинового времени, возможно вследствие ингибирования метаболизма варфарина через CYP2C9. Пациентам, принимающим антикоагулянты кумаринового типа или индандиона одновременно с флуконазолом, необходимо проводить тщательный контроль протромбинового времени. Возможно, потребуется корректировка дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.

Карбамазепин. Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Есть риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокираторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Отзывов (0)

Нет отзывов о данном товаре.

+ Написать отзыв

Написать отзыв

Флуконазол по 150мг 1таб.

Оценка:

Примечание: HTML разметка не поддерживается! Используйте обычный текст.

Продолжить