Флуконазол по 150мг 1таб.

речовина, що діє: флуконазол;

1 тверда таблетка містить флуконазол 150 мг;

допоміжні речовини :

вміст таблетки: моногідрат лактози, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, лаурилсульфат натрію, магнію стеарат;

капсульна оболонка: діоксид титану (Е 171), діамантовий синій FCF (Е 133), желатин.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, наповнені білим або жовтувато-білим однорідним порошком, з непрозорою кришечкою і корпусом блакитного кольору.

Протигрибкові препарати для системного застосування, похідні тріазолу. Код ATX J02A C01.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол – протигрибковий засіб класу тріазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-α-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід'ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумулювання 14-α-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини і може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол більш селективний до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу 50 мг на добу протягом 28 днів не впливало на концентрацію тестостерону в плазмі у чоловіків або на концентрацію стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозах 200–400 мг/добу не впливав на клінічно значний вплив на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином показали, що застосування 50 мг флуконазолу одноразово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro

In vitro флуконазол демонструє протигрибкову активність по відношенню до більшості клінічно поширених видів Candida (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis) . C. glabrata демонструє знижену чутливість до флуконазолу, тоді як C. krusei та C. auris резистентні до флуконазолу. Мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) та епідеміологічне граничне значення (ECOFF) флуконазолу для C. guilliermondii вище, ніж для C. albicans .

Флуконазол in vitro також проявляє активність проти Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii так само, як і проти ендемічних грибкових форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis .

Взаємозв'язок фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей

За результатами досліджень на тваринах існує кореляція між показниками МІК та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, викликаних видами Candida . Згідно з результатами клінічних досліджень, виявлено майже 1:1 лінійне співвідношення між AUC та дозою флуконазолу. Є також прямий, але недостатній зв'язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Також лікування менш ефективне у разі інфекцій, викликаних штамами з вищим МІК флуконазолу.

Механізм резистентності

Вигляд Candida має ряд механізмів резистентності до азольних протигрибкових засобів. Грибкові штами, що розвинули один або більше цих механізмів резистентності, відомі як такі, що характеризуються високою МІК до флуконазолу, що несприятливо впливає на ефективність in vivo та в клінічних умовах.

У зазвичай чутливих видів Candida механізм розвитку резистентності, що найбільш часто виникає, пов'язаний з ферментами-мішенями азолів, що відповідають за біосинтез ергостерину. Резистентність може бути викликана мутацією, збільшенням виробітку ферменту, ефлюксними механізмами або розвитком компенсаторних шляхів.

Повідомляли про випадки суперінфекції видами Candida , іншими, ніж C. albicans, що мають природну знижену чутливість ( C. glabrata ) або резистентні до флуконазолу (наприклад, C. krusei та C. auris ). Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії. Механізми резистентності були повністю з'ясовані в деяких видів Candida зі своєю стійкістю ( C. krusei ) чи нових ( C. auris ).

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів (EUCAST))

На підставі аналізів даних фармакокінетики/фармакодинаміки (ФК/ФД), чутливості in vitro та клінічної відповіді були визначені контрольні точки для флуконазолу щодо мікроорганізмів роду Candida . Вони розподіляються на контрольні точки, не пов'язані з певним видом, які були визначені головним чином на підставі даних ФК/ФД, і не залежать від розподілу на певні види МІК, і контрольні точки, пов'язані з видами, найчастіше пов'язані з інфекціями у людей. Ці контрольні точки наведені у таблиці нижче:

S – чутливий, R – резистентний;

А - контрольні точки, не пов'язані з певним видом, були визначені головним чином на підставі даних ФК/ФД і не залежать від розподілу на певні види МІК. Їх використовують лише для організмів, які не мають специфічних контрольних точок;

• - - Тестування на чутливість не рекомендовано, оскільки даний вид не є метою лікарської терапії;

* - Вид C. glabrata відноситься до I категорії. МІК проти C. glabrata слід інтерпретувати як резистентні, якщо вони перевищують 16 мг/л. Чутлива категорія (≤ 0,001 мг/л) у тому, щоб уникнути неправильної класифікації штамів I як S штамів. I – чутлива, підвищена дія: мікроорганізм класифікується як чутливий, підвищений вплив, коли існує висока ймовірність терапевтичного успіху, оскільки дія агента збільшується шляхом коригування режиму дозування або його концентрації у місці інфекції.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу подібні при внутрішньовенному та пероральному застосуванні.

Абсорбція. Флуконазол добре абсорбується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові та системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату за його перорального застосування. Пікова концентрація в плазмі досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату натще. Концентрація у плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна 90% концентрація досягається на 4-5 добу при багаторазовому застосуванні препарату в режимі один раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на другий день лікування при застосуванні першого дня навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. Обсяг розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв'язування з білками плазми низьке (11-12%).

Флуконазол добре проникає у всі рідини організму, що вивчаються. Рівень флуконазолу в слині та мокротинні схожий на концентрацію у плазмі крові. У пацієнтів з грибковим менінгітом рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та еккринному поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу у роговому шарі на 7 день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація досі становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г у пацієнтів із захворюваннями нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується із сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 і CYРЗА4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення. Період напіввиведення флуконазолу із плазми становить близько 30 годин. Більшість препарату виводиться нирками, причому 80% введеної дози перебуває у сечі у незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення з плазми дає можливість одноразового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 до 98 годин, що потребує зниження дози. Флуконазол виводиться за допомогою гемодіалізу та меншою мірою шляхом перитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.

Фармакокінетика під час лактації

Концентрації флуконазолу в плазмі крові та материнському молоці протягом 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг флуконазолу оцінювали під час фармакокінетичного дослідження за участю десяти жінок у період лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати немовлят. У материнському молоці флуконазол виявили в середній концентрації приблизно 98% відміченої в плазмі матері. Через 5,2 годин після прийому дози середня пікова концентрація в материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації в молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу становить приблизно 40 % від дози, рекомендованої новонародженим (вік 3 %) рекомендованої грудним дітям на лікування кандидозу слизових оболонок.

Фармакокінетика у дітей

Фармакокінетичні параметри у 113 дітей були оцінені в 5 дослідженнях: 2 дослідження разового дозування, 2 – багаторазове, та одне дослідження недоношених новонароджених.

Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкг*годину/мл на 1 мг/кг дози. При багаторазовому застосуванні середній період напіввиведення флуконазолу з плазми коливався від 15 до 18 годин, а обсяг розподілу становив приблизно 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення флуконазолу з плазми становив приблизно 24 години і був виявлений після застосування разової дози. Цей показник можна порівняти з періодом напіввиведення флуконазолу з плазми після одноразового введення 3 мг/кг дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Обсяг розподілу у цій віковій групі становив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу для лікування новонароджених обмежується фармакокінетичними дослідженнями у 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при першій дозі становив 24 години (діапазон 9–36 годин), середня маса тіла при народженні склала 0,9 кг (діапазон 0,75–1,10 кг). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5 ін'єкцій флуконазолу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній період напіввиведення становив 74 години (44–185) першого дня, потім зменшився до 53 годин (30–131) у 7-й день і до 47 (27–68) у 13-й день. Площа під кривою (мкг*ч/мл) становила 271 (173–385) першого дня, збільшувалася до 490 (292–734) 7-го дня, потім знизилася до 360 (167–566) на 13-й день. Обсяг розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070-1470) першого дня,

Фармакокінетика у пацієнтів похилого віку

У дослідженні, яке проводилося за участю 22 пацієнтів (віком від 65 років), флуконазол застосовували перорально у дозі 50 мг. 10 пацієнтів одночасно застосовували діуретики. C max становила 1,54 мкг/мл і досягалася протягом 1,3 годин після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 764 ± 203 мкг * год / мл. Середній період напіввиведення – 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники вищі порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на C max і AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, який екскретувався з сечею у незміненому вигляді (0-24 години, 22 %) та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, аналогічні показники. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів похилого віку очевидно залежать від параметрів нирок.

Гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія є недоцільною.

Кандидозний баланіт, коли місцева терапія є недоцільною.

• Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу;
• одночасне застосування флуконазолу з терфенадином протипоказане пацієнтам, які приймають флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу або вище (на підставі результатів досліджень взаємодії при багаторазовому застосуванні);
• одночасне застосування флуконазолу з іншими лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT та метаболізованими за допомогою ферменту CYРЗА4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину), див. також розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Протипоказано спільне застосування з переліченими нижче лікарськими засобами.

Цизаприд . Повідомлялося про такі явища з боку серця як пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно приймали флуконазол та цизаприд. У ході контрольованого дослідження було виявлено, що одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг 1 раз на добу та цизаприду в дозі 20 мг 4 рази на добу спричиняло значне підвищення рівня цизаприду в плазмі та подовження інтервалу QTс. Лікування з одночасним застосуванням флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадін. У зв'язку з випадками серйозних серцевих аритмій, викликаних подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які приймали азольні протигрибкові засоби одночасно з терфенадином, було проведено дослідження взаємодії цих лікарських засобів. У дослідженні з прийомом флуконазолу 200 мг на добу не було продемонстровано подовження інтервалу QTc. Інше дослідження з прийомом флуконазолу 400 мг та 800 мг/добу виявило, що флуконазол при застосуванні дози 400 мг/добу значно збільшує рівень терфенадину в плазмі крові у разі одночасного прийому. Сумісне застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ "Протипоказання"). При одночасному застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол. Спільне застосування флуконазолу з астемізолом може зменшити кліренс астемізолу. Підвищена концентрація астемізолу в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозід. Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом може призвести до інгібування метаболізму пімозиду, хоча відповідні дослідження in vitro та in vivo не проводилися. Підвищена концентрація пімозиду в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT і, в окремих випадках, до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом протипоказане (див. розділ "Протипоказання").

Хінідін. Одночасне застосування флуконазолу та хінідину може призводити до інгібування метаболізму хінідину, хоча відповідні дослідження &